2024年12月27日，天津市抗癌协会肿瘤转化医学专业委员会主任委员李悦国教授以第一通讯作者身份在Cancer Letters在线发表题目为“Tumor-derived CCL15 regulates RNA m6A methylation in cancer-associated fibroblasts to promote hepatocellular carcinoma growth”的研究论文。

肝细胞肝癌（HCC）是一种致命的恶性肿瘤，其特点是生长迅速。肿瘤细胞与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）之间的相互作用对 HCC 的进展有重大影响。CCL15是一种CC趋化因子家族成员，主要在HCC中表达，并与肿瘤大小密切相关，这表明它在HCC生长中起着关键作用。然而，以往的研究表明，CCL15 并不直接刺激癌细胞增殖。CCL15 在 HCC 增殖中的具体作用和机制仍不清楚。

该研究从机制上发现，CCL15 通过 STAT3 通路诱导 CAFs 中 FTO 的表达；通过 MeRIP-seq和RNA-seq检测，发现调节 CXCL5 表达的转录因子 CEBPA mRNA 是 FTO 的靶标；CXCL5由CAFs分泌，可激活HCC细胞上的CXCR2受体并促进其增殖。值得注意的是，使用中和抗体干扰 CCL15 信号传导可减轻CDX和PDX模型中 HCC 的生长；最后，CXCL5 还通过 MDM2 调节 P53 表达，从而上调 HCC 细胞中 CCL15 的表达，形成正反馈回路。该研究揭示了 CCL15 是 HCC 进展过程中的关键介质，它促进了 HCC 细胞与 CAFs 细胞之间的交流。这凸显了 HCC 中的一个新的调控轴，并表明以 CCL15 为靶点可能是一种潜在的治疗策略。