胰腺癌因其早期症状隐匿、恶性程度高且易转移的特点，被称为“癌中之王”。根据2025年最新数据，全球胰腺癌患者5年生存率仍不足10% ^[1]。肿瘤标志物作为早期诊断、疗效评估和预后监测的重要工具，近年来在基础研究与临床应用中取得了突破性进展。本文系统梳理传统标志物、新型生物分子标志物及液体活检技术的最新成果，并探讨其临床应用潜力。

一、经典肿瘤标志物的临床价值与局限

1. CA19-9：黄金标志物的双刃剑

作为最广泛使用的胰腺癌血清标志物，CA19-9（糖类抗原19-9）对胰腺导管腺癌（PDAC）的诊断敏感性达85%-95%，但其特异性仅70%-80%。临床研究发现，当CA19-9>240 U/mL时，患者肝转移风险增加3倍，生存期缩短40%。然而，约10%的Lewis抗原阴性患者无法表达CA19-9，这类患者肿瘤恶性程度更高，中位生存期仅8.2个月^[2]。此外，胆道梗阻、胰腺炎等良性疾病也会导致其假阳性升高^[3]。

2. CEA与PIVKA-II：联合检测的增效作用

癌胚抗原（CEA）虽在多种癌症中表达，但其与CA19-9联合检测可将诊断敏感性提升至94.59%。2025年湖南癌症医院的研究显示，CA19-9、CEA和PIVKA-II（维生素K拮抗剂诱导蛋白）三联检测的AUC值达0.903，显著优于单一标志物^[3]。PIVKA-II的加入尤其有助于鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎，其异常升高与肿瘤血管生成密切相关。

二、突破传统局限：新型分子标志物的崛起

1. 液体活检技术的革命性进展

（1）循环肿瘤DNA（ctDNA）检测

复旦大学团队开发的单链建库测序技术（SLHC-seq），将早期胰腺癌患者血液中KRAS突变检出率从50%提升至70%。该技术通过捕捉ctDNA短片段，可识别直径<2 cm的肿瘤^[4]。梅奥诊所的前瞻性研究进一步证实，血浆KRAS突变ctDNA阳性患者的转移风险增加2.8倍，生存期缩短60%^[5]。

（2）mRNA标志物组合

首尔国立大学开发的HELP-15模型包含15种mRNA标志物，在可切除胰腺癌（RPC）诊断中AUC达0.968，对CA19-9阴性患者的诊断准确率提升47%^[6]。该模型通过机器学习整合了TFF1、CLDN4等基因表达特征，用于胰腺癌的早期检测。

2. 非编码RNA的调控网络

（1）circRNA的“分子海绵”效应

哈尔滨医科大学发现的hsa_circ_0001846通过吸附miR-204-3p上调KRAS表达，促进肿瘤增殖。临床数据显示，该circRNA在胰腺癌组织中的表达量是正常组织的4.2倍，且与淋巴结转移呈正相关^[7]。

（2）miRNA的级联调控

汕头大学团队揭示miR-485-3p/MELK级联通过PI3K/Akt通路驱动肿瘤进展。MELK高表达患者的5年生存率仅为12%，而miR-485-3p过表达可抑制肿瘤血管生成，使裸鼠模型肿瘤体积缩小58% ^[8]。

三、精准诊疗新靶点：从诊断到治疗的转化

1. 免疫微环境标志物

厦门大学发现的RNA解旋酶DDX60在肿瘤组织中表达量较正常组织高2.1倍，其通过调控MCM家族基因加速细胞周期进程。临床试验显示，靶向药物JW-7-52-1对DDX60高表达患者的IC50降低67%，联合Dabrafenib可增强化疗敏感性^[9]。

2. 化疗敏感性预测标志物

瑞金医院团队通过蛋白质组学筛选出NDUFB8和CEMIP2，能准确预测化疗反应。NDUFB8低表达患者对吉西他滨的客观缓解率提高3.2倍，而CEMIP2阳性患者更适合FOLFIRINOX方案^[10]。这是在全球范围内首次筛选出预测胰腺癌化疗敏感性的蛋白标志物，有望改善胰腺癌治疗总体生存率。

四、未来方向：多组学整合与人工智能

1. 多模态液体活检

2025年《柳叶刀》子刊推荐的“CA19-9 + ctDNA + 外泌体”联合检测策略，可将早期诊断准确率提升至97%。外泌体中KRAS突变与TP53缺失的组合，对Ⅰ期胰腺癌的检出灵敏度达82% ^[5]。

2. AI驱动的标志物筛选

基于深度学习的生物标志物发现平台（如DeepPhos）已能预测磷酸化蛋白的功能位点，为开发新型标志物提供新思路。南京鼓楼医院利用AI模型分析糖蛋白组数据，成功鉴定CD44作为CA19-9阴性PDAC的特异性标志物，其PET-CT成像靶本比达6.8:12 ^[2]。

结语

胰腺癌标志物的研究正从单一蛋白检测迈向多组学整合的新时代。液体活检技术与人工智能的结合，有望突破早期诊断瓶颈。未来，基于标志物的个体化治疗将显著改善患者预后。正如2025年《Nature Medicine》社论所言：“标志物驱动的精准医疗，正将‘癌中之王’推向可防可控的新阶段”。

参考文献

1. Stefanoudakis D, Frountzas M, Michalopoulos NV, Schizas D, Theodorou D, Toutouzas KG. Emerging Tumor Biomarkers in Pancreatic Cancer and Their Clinical Implications. Current Issues in Molecular Biology. 2025; 47(5):347. https://doi.org/10.3390/cimb47050347

2. Tang J, Li X, Tang N, et al. CD44 identified as a diagnostic biomarker for highly malignant CA19-9 negative pancreatic cancer. Cancer Lett. 2025;622:217713. doi:10.1016/j.canlet.2025.217713

3. Wang M, Bu H, Luo W, et al. CA19-9, CEA and PIVKA-Ⅱ as a novel panel of serum markers for diagnosis of pancreatic cancer. Clin Biochem. 2025;137:110902. doi:10.1016/j.clinbiochem.2025.110902

4. Liu X, Liu L, Ji Y, et al. Enrichment of short mutant cell-free DNA fragments enhanced detection of pancreatic cancer. EBioMedicine. 2019;41:345-356. doi:10.1016/j.ebiom.2019.02.010s

5. Leiting JL, Alva-Ruiz R, Yonkus JA, et al. Molecular KRAS ctDNA Predicts Metastases and Survival in Pancreatic Cancer: A Prospective Cohort Study. Ann Surg Oncol. 2025;32(6):4453-4463. doi:10.1245/s10434-025-17036-y

6. Lee JC, Kang SW, Sim EJ, et al. Novel mRNA biomarker-based liquid biopsy for the detection of resectable pancreatic cancer. BMC Cancer. 2025;25(1):762. Published 2025 Apr 23. doi:10.1186/s12885-025-14124-w

7. Ma X, Zhang H, Wang L, et al. Circular RNA hsa_circ_0001846 facilitates the malignant behaviors of pancreatic cancer by sponging miR-204-3p and upregulating KRAS expression. Cell Death Discov. 2023;9(1):448. Published 2023 Dec 11. doi:10.1038/s41420-023-01733-2

8. Huang Y, Yang T, Yang C, Tang B, Su B, Yang X. MiR-485-3p/MELK cascade mediates tumor progression in pancreatic cancer. Sci Rep. 2025;15(1):17870. Published 2025 May 22. doi:10.1038/s41598-025-02586-8

9. Zhang D, Zhang E, Cai Y, et al. Deciphering the potential ability of DExD/H-box helicase 60 (DDX60) on the proliferation, diagnostic and prognostic biomarker in pancreatic cancer: a research based on silico, RNA-seq and molecular biology experiment. Hereditas. 2025;162(1):6. Published 2025 Jan 22. doi:10.1186/s41065-024-00361-9

10. Jiang L, Qin J, Dai Y, et al. Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Med. 2024;30(3):749-761. doi:10.1038/s41591-023-02790-x