肺癌，长期占据全球癌症死亡率的“榜首”。根据2026年最新的全球癌症统计数据，肺癌的新发病例和死亡人数依然居高不下，肺癌导致的死亡人数将超过排名第二的结直肠癌和排名第三的胰腺癌的总和^[1]。在临床检验科，我们经常遇到拿着体检单惊慌失措的患者：“医生，我的肿瘤标志物高了，是不是得了肺癌？”

事实上，肿瘤标志物是肿瘤细胞释放到血液中的“身份指纹”。从经典的蛋白标志物到前沿的液体活检，这些“指纹”的识别技术正在经历一场革命。本文将系统梳理肺癌标志物的迭代演变，带你了解那些藏在化验单背后的科学真相。

一、经典的“肺癌三剑客”：各司其职

在传统的临床检验中，CEA、CYFRA21-1和NSE被称为肺癌筛查的“三剑客”。它们虽然经典，但侧重点截然不同。

CEA（癌胚抗原）：广谱但非特异

CEA是最早被应用的标志物之一。虽然它在肺腺癌中的敏感性较高（约50%-70%），但它是一个“多面手”，在结直肠癌、胃癌中也会升高。因此，单纯CEA升高并不等于肺癌，需结合影像学检查排除消化道肿瘤^[2]。

CYFRA21-1：鳞癌的敏锐捕手 

对于肺鳞癌（常与吸烟密切相关），CYFRA21-1是目前公认灵敏度最高的血清标志物。研究显示，其在肺鳞癌诊断中的敏感性可达60%以上，且水平高低与肿瘤的负荷呈正相关，常用于监测手术后的复发^[3]。

NSE（神经元特异性烯醇化酶）：SCLC的老牌哨兵

小细胞肺癌（SCLC）是一种具有神经内分泌特征的恶性肿瘤，恶性程度极高。NSE是其经典标志物，敏感性可达60%-80%。但作为检验科医生，必须提醒的是：NSE存在一个明显的“软肋”——溶血。红细胞中也含有丰富的NSE，如果采血标本发生溶血，会导致假阳性结果，造成不必要的恐慌。

二、 SCLC诊断的“新星”：ProGRP的崛起

针对NSE易受溶血干扰且对早期SCLC敏感性不足的问题，胃泌素释放肽前体（ProGRP） 应运而生。这可能是目前SCLC诊断领域最具价值的突破之一。

更高的特异性与稳定性 

相比NSE，ProGRP在SCLC中的特异性高达95%。更重要的是，它在血液中非常稳定，且不受溶血影响。多中心研究表明，ProGRP对I期SCLC的检出率显著优于NSE，这对于这种早期极易转移的癌症来说，意义重大^[4]。

联合检测的“1+1>2” 

临床数据支持“NSE + ProGRP”的联合策略。对于单项标志物阴性的疑似患者，双管齐下可将SCLC的漏诊率降低20%以上，成为监测化疗疗效的“金标准”组合^[5]。

三、 突破蛋白局限：表观遗传学的“降维打击”

你可能听说过基因突变，但DNA甲基化（表观遗传学的一种）往往发生得更早。在肿瘤尚未形成肿块、蛋白标志物尚未升高时，异常的甲基化修饰就已经开始了。

SHOX2 与 RASSF1A：基因沉默的信号 

SHOX2和RASSF1A是位于染色体上的抑癌基因或发育相关基因。在肺癌细胞中，这两个基因往往会被高甲基化而“沉默”。利用PCR技术检测血液或支气管肺泡灌洗液中的甲基化状态，已被证实能显著提高肺癌（尤其是影像学难以定性的肺结节）的诊断准确率^{[6, 7]}。

液体活检中的“表观”优势 

相比于难以捕捉的循环肿瘤细胞（CTC），甲基化DNA片段在血液中含量更丰富且稳定。最新的临床试验显示，基于甲基化的液体活检技术，在I期肺癌的综合诊断效能上（AUC > 0.85）展现出了超越传统蛋白标志物的潜力^[8]。

四、 检验科的“避坑”指南

面对复杂的化验单，作为专业人士，我有三点建议：

动态观察重于单次数值：一次轻度升高未必是癌，持续、进行性的升高才更具临床意义。

良性疾病也会“捣乱”：肺炎、肺结核甚至慢阻肺都可能导致上述标志物一过性升高（如CYFRA21-1在肺部炎症时可轻度升高）。

多组学联合是趋势：未来的诊断将不再依赖单一指标，而是蛋白、基因、甲基化乃至影像AI的综合判读。

五、结语 

从NSE到ProGRP，从蛋白浓度到基因甲基化，我们对肺癌的认知正在从“模糊”走向“精准”。虽然“谈癌色变”是人之常情，但请相信，随着检验技术的进步，我们手中的“武器”正变得越来越锋利。早筛早诊，依然是战胜肺癌的关键。

六、参考文献

[1] SIEGEL R L, KRATZER T B, WAGLE N S, et al. Cancer statistics, 2026 [J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2026, 76(1): e70043.

[2] GRUNNET M, SORENSEN J B. Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer [J]. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2012, 76(2): 138-43.

[3] PUJOL J L, MOLINIER O, EBERT W, et al. CYFRA 21-1 is a prognostic determinant in non-small-cell lung cancer: results of a meta-analysis in 2063 patients [J]. British journal of cancer, 2004, 90(11): 2097-105.

[4] WóJCIK E, KULPA J K, SAS-KORCZYŃSKA B, et al. ProGRP and NSE in therapy monitoring in patients with small cell lung cancer [J]. Anticancer research, 2008, 28(5b): 3027-33.

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[6] HAO X, LUO H, KRAWCZYK M, et al. DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of common cancers [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, 114(28): 7414-9.

[7] KNEIP C, SCHMIDT B, SEEGEBARTH A, et al. SHOX2 DNA methylation is a biomarker for the diagnosis of lung cancer in plasma [J]. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2011, 6(10): 1632-8.

[8] WEISS G, SCHLEGEL A, KOTTWITZ D, et al. Validation of the SHOX2/PTGER4 DNA Methylation Marker Panel for Plasma-Based Discrimination between Patients with Malignant and Nonmalignant Lung Disease [J]. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2017, 12(1): 77-84.