难治性头颈部鳞癌转移及耐药的基础研究与临床应用

The basic research of cancer metastasis and chemo-resistance and clinical application on refractory head and neck squamous cell carcinoma

天津医科大学肿瘤医院

王旭东、周旋、张仑、段远胜、吴延升、王宇、井超、岳恺

2020年度天津市科技进步二等奖

成果简介：

       系统研究IL-6/STAT3信号通路异常激活参与调控头颈部鳞癌转移和耐药。2.STAT3转录调控miR-21、MALAT1等非编码RNA调控网络及下游信号通路分子VEGFR、EGFR等表达影响肿瘤细胞转移和耐药。3.STAT3/EZH2通过组蛋白和非组蛋白依赖途径发挥生物学作用。在表观遗传学角度揭示STAT3调控EZH2磷酸化影响肿瘤细胞对乏氧耐受。4.系统总结头颈部鳞癌转移及耐药的临床特征和预后危险因素，提出针对STAT3及下游通路（EGFR、VEGF通路等）和非编码RNA网络采取“单击多靶”的精准治疗策略，开展转化研究和临床应用。提出难治性头颈部鳞癌多学科综合治疗模式并应用于临床，实现功能保全、延长生存，提高患者生活质量。

本项目针对难治性头颈部鳞癌转移和化疗耐药的临床瓶颈，在信号转导通路、非编码RNA调控网络及表观遗传学三个层面筛选肿瘤转移和耐药的关键分子作为治疗候选靶点，系统阐述IL-6/STAT3信号通路影响头颈部鳞癌转移和耐药的分子机制，探讨其转化医学意义。在肿瘤组织、体外实验、动物模型等不同层次充分探讨IL-6/STAT3通路的具体作用机制，采用生物信息学手段筛选STAT3下游多个靶基因，并逐一验证，确定STAT3和其下游关键基因作为抑制头颈部鳞癌转移、逆转耐药的干预靶点。

项目组应用STAT3联合miR-21、VEGFR、EGFR等表达指导治疗487例难治性头颈部鳞癌，在预测转移、指导化疗应用，提高疗效等方面取得良好效果。在国内学术会议报告研究成果并参与制定头颈部鳞癌综合治疗指南，在国内多家三甲医院进行推广，提高了相关单位研究水平和规范化治疗。

创新点：1. 首次提出STAT3是影响头颈部鳞癌侵袭转移与耐药的关键分子；将STAT3联合多分子表达特征应用于预测头颈部鳞癌淋巴结转移、诱导化疗效果、预后。2. 率先提出头颈部鳞癌中STAT3调控非编码RNA（miR-21、MALAT1等）分子网络；将经典信号通路分子与表观遗传学调控机制有机结合，丰富了头颈部鳞癌侵袭转移与耐药的理论体系。3. 建立以“单击多靶”为特征、以STAT3及其下游效应分子为核心的头颈部鳞癌精准治疗体系，即靶向STAT3联合抗EGFR和/或抗血管生成治疗的综合治疗策略。