甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来发病率激增。尽管大部分DTC患者经规范治疗后预后较好，然而仍有部分DTC转化为低分化甲状腺癌（PDTC）或未分化型甲状腺癌（ATC），最终对放化疗不敏感，靶向治疗效果不佳，是造成甲状腺癌患者死亡的主要原因^[1]，即碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。目前仍缺乏深入的发病机制研究以及可靠的诊断/预后靶标分子，这是亟待解决的重要科学和临床问题。因此深入探究PDTC和ATC的去分化和放化疗耐药性的分子机制，发现新的潜在生物标记物至关重要。近日，天津市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员、天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科郑向前教授团队在生物一区杂志《International Journal of Biological Sciences》（IF：8.1996）中发表论文，从众多影响m6A甲基化的表观遗传调控基因中筛选出METTL3是影响甲状腺乳头状癌（PTC）进展和去分化的关键基因，揭示了METTL3/PAX8/YTHDC1轴抑制肿瘤发生，促进了PTC和ATC细胞对化疗药物和碘-131（131I）给药的敏感性，为甲状腺癌诊疗靶点的提供临床意义和应用价值。

甲状腺癌去分化是指分化型甲状腺癌细胞失去其分化特征，转变为低分化甲状腺癌和未分化型甲状腺癌，这种转变通常会导致预后恶化。迄今为止，大量研究表明基因改变是TC的肿瘤发生和发病机制的基本驱动因素。配对box 8（PAX8）作为配对盒基因（PAX）家族的成员是细胞骨架的重要组成部分，同时也是一种特异性转录因子，能够激活甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）、NIS和促甲状腺激素受体（TSHR）等基因的表达，从而促进甲状腺细胞的分化和决定甲状腺滤泡细胞对碘的摄取能力^[2,3]。因此，抑制和逆转甲状腺癌去分化过程可能成为未来难治性甲状腺癌尤其是碘难治性分化型甲状腺癌治疗的一种新策略。

表观遗传学在癌症研究和治疗中扮演着重要角色，有望为癌症患者提供更有效的治疗方案。 m6A甲基化修饰是各种癌症发生和发展中最重要的表观遗传调控机制之一。在过去的研究中，已经发现了许多m6a衍生的诊断和预后生物标志物。甲基转移酶METTL3作为m6A的“书写器”，通过m6A修饰调控NF-κB信号通路影响c-Rel和RelA的功能，在PTC癌变过程中发挥关键的肿瘤抑制作用，调节肿瘤演进进程^[4]。在本研究中，作者发现m6A甲基转移酶METTL3在TC中低表达，并且与甲状腺癌的分化水平呈正相关。因此，我们提出MTEEL3可能是调控甲状腺癌分化和化疗抵抗的关键基因，进一步利用体外实验验证了敲除METTL3抑制自发成瘤小鼠的甲状腺细胞去分化和肿瘤进展，并且提高了对顺铂、多柔比星的化疗敏感性。通过转录组学测序，发现通过下调METTL3的表达降低了PAX8的m6A修饰水平，PAX8 直接或通过影响下游NIS 影响甲状腺癌的化疗敏感性和 131I 的摄取能力，从而抑制肿瘤细胞去分化和增殖。阅读蛋白YTHDC1可以识别PAX8的m6A修饰，促进PAX8从细胞核向细胞质的运输。此外，研究发现 miR-493-5P是METTL3的直接靶点。因此，该研究提出miR-493-5P和METTL3作为PTC诊断和治疗的新的候选标记物，为RAIR-DTC的潜在应用临床治疗提供了新靶点治疗思路。

天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科郑向前教授与天津市人民医院（南开大学人民医院）高明教授，以及天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科阮先辉博士为文章的共同通讯作者，硕士研究生康宁、赵泽玮和王钟玉为文章的并列第一作者。

[1] Durante C, Haddy N, Baudin E, Leboulleux S, Hartl D, Travagli JP, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(8):2892-2899.

[2] Nilsson M, Fagman H. Development of the thyroid gland. Development 2017; 144(12):2123-2140.

[3] Kakun RR, Melamed Z, Perets R. PAX8 in the Junction between Development

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[4] He J, Zhou M, Yin J, Wan J, Chu J, Jia J, et al. METTL3 restrains papillary thyroid cancer progression via m (6)A/c-Rel/IL-8-mediated neutrophil infiltration. Mol Ther 2021; 29(5):1821-1837.

（甲状腺癌专业委员会 王舒朗 供稿）