2024年5月31日至6月4日，第60届美国临床肿瘤学会（ASCO ）年会盛大召开。作为全球最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO年会汇聚了全球顶尖肿瘤学专家，展示了最新前沿科研成果和最新治疗技术。天津市抗癌协会理事长、天津医科大学校长、天津医科大学肿瘤医院院长郝继辉教授领衔的CLDN18.2/CD3双特异性抗体（IBI389）治疗晚期胰腺癌的临床研究成功入选大会口头汇报，实现了天肿学者在ASCO大会口头报告零的突破。《肿瘤瞭望-消化时讯》特邀郝继辉教授对这项开创性研究进行详细介绍与深度点评。

抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389治疗晚期胰腺导管腺癌患者的安全性和有效性：Ⅰ期研究的初步结果

摘要号：4011

背景

CLDN18.2被观察到在多种实体瘤中均表达，在胰腺导管腺癌（PDAC）中近60%的患者显示CLDN18.2阳性表达，这提示其可能作为一种新型抗肿瘤治疗靶点的潜力。IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子与肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成。本研究报告了一项评估IBI389治疗PDAC的安全性和有效性的Ⅰ期研究的初步结果。

方法

纳入了符合条件的CLDN18.2阳性的局部晚期、难治性或转移性PDAC患者，这些患者对标准治疗失败或不能耐受。在剂量递增和扩展的两阶段研究中，以6个剂量水平（5~600 μg/kg，每3周或每2周）静脉输注IBI389单药治疗。在剂量水平≥30 μg/kg时，应用了3~10 μg/kg的起始剂量递增策略。主要终点是安全性，次要终点是根据RECIST v1.1由研究者评估的疗效，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

结果

截至2024年1月9日，共入组64例CLDN18.2阳性PDAC患者（男性：64.1%，女性：35.9%，中位年龄：60.0岁，Ⅳ期：84.4%）。所有患者中位治疗线数为2线。62例（96.9%）患者发生了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中35例（54.7%）患者TRAEs≥3级。最常见的≥3级TRAEs（≥5%）包括γ-谷氨酰转移酶升高（20.3%）、淋巴细胞计数减少（9.4%）和恶心（7.8%）。33例（51.6%）患者发生了与细胞因子释放综合征（CRS）相关的不良事件，无≥3级CRS。分别有24例（37.5%）和3例（4.7%）患者因TEAEs导致剂量中断和治疗中断。

在CLDN18.2表达≥10%（免疫组织化学2+/3+）的600 μg/kg剂量组中，观察到IBI389的初步疗效。截至2024年1月31日，共有23例患者疗效可评估，其中包括7例患者为部分缓解（PR），9例患者疾病稳定（SD）。ORR为30.4%（95%CI：13.2~52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1~86.8）。中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）尚未达到。

结论

IBI389在晚期PDAC患者的治疗中显示出可管理的良好的安全性，并且初步疗效显著，这一点在CLDN18.2表达相对较低的患者中也得到了体现。

专家点评

郝继辉教授：胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康和生命。鉴于胰腺癌的无症状性以及特殊的解剖位置，因此被认为是“沉默的杀手”。2020年，胰腺癌全球新发病例逾49万例、死亡病例逾46万例，预计在未来10年将成为发达国家癌症死亡的第二大原因。在中国，2020年新发胰腺癌病例数为124 994例，占据全球新发病例的25%。随着人口增长、老龄化进程加速及西方化生活方式的普及，胰腺癌的发病率预计在未来几年仍将上升。然而胰腺癌因其高度纤维化，免疫抑制微环境形成等特征，其对化疗及免疫治疗等普遍不敏感。

我们团队长期聚焦胰腺癌的临床难题，积极投身于新药研发及成果转化中，在胰腺癌的术前新辅助治疗，术后辅助治疗，晚期姑息治疗等多个版块开展了多项富有前景的临床研究，旨在改善胰腺癌患者的生存和预后。此次入选大会口头汇报的CLDN18.2/CD3双特异性抗体通过特异性招募T细胞到肿瘤局部形成免疫突触进而发挥杀伤功能。截至2024年1月9日，该项目全国共招募了64例CLDN18.2阳性表达的进展期胰腺癌患者，评估了CLDN18.2/CD3双特异性抗体单药在晚期胰腺癌患者中的安全性和有效性。初步结果显示该双抗安全性可控，也初步展现出一定的治疗效果，未来还需要进一步观察和研究。总之，该项研究不仅为临床实践提供了宝贵的科学依据，也为癌症患者带来了更多治疗的希望和可能。

郝继辉教授  

主任医师、博士生导师

天津医科大学校长

天津市肿瘤医院院长

天津市抗癌协会理事长

国家杰出青年科学基金获得者

“长江学者”特聘教授

国家“万人计划”科技创新领军人才

科技部重点领域创新团队带头人

百千万人才工程国家级人选

国家卫生健康突出贡献中青年专家

国家恶性肿瘤临床医学研究中心执行副主任、药物成药性评价与系统转化全国重点实验室副主任、天津市消化系统肿瘤重点实验室主任

国家肿瘤质控中心胰腺癌质控专家委员会主任委员

中国抗癌协会常务理事、天津市抗癌协会理事长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员

《Cancer Biology & Medicine》、《中国临床肿瘤》执行主编

以第一完成人获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖、天津市自然科学特等奖、天津市科技进步一等奖、华夏医学科技奖科学技术一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖和中华医学科技奖医学科学技术奖等科技奖励10余项

主持国家重点研发计划、国自然重点项目等省部级以上课题10余项

以第一作者或通讯作者（含共同）在Gut、Gastroenterolog、 Adv.Sci.、Nat.Commun.、J Exp.Med.、 Cancer Res.等权威期刊发表论文百余篇

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