结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球发病率和死亡率均居前列的消化道恶性肿瘤。由于其从腺瘤发展为恶性腺癌通常具有10-20年的漫长时间窗[1]，早期干预和精准的术后监测对改善预后至关重要。近年来，随着高通量测序技术与分子诊断的飞速发展，结直肠癌的肿瘤标志物研究已经从传统的血清蛋白检测，大步迈向了基于循环肿瘤DNA（ctDNA）、表观遗传学以及多组学联合的人工智能时代。本文系统梳理传统标志物、新型分子标志物及液体活检技术的最新成果，探讨其在精准诊疗中的核心价值。
一、经典肿瘤标志物的临床价值与局限
1. CEA与CA19-9
癌胚抗原（CEA）是结直肠癌最经典的血清标志物。虽然其在早期结直肠癌中的诊断敏感性相对有限（约30%-40%），且易受吸烟、炎症性肠病等非肿瘤因素干扰而出现假阳性，但它在评估患者预后和动态监测术后复发中具有不可替代的基石地位。
作为CEA的有效补充，糖类抗原19-9（CA19-9）在CRC中的联合检测被广泛应用。临床数据证实，术前CEA与CA19-9双重显著升高的患者，其发生肝转移的风险成倍增加，且无病生存期更短。
2. FIT
粪便免疫化学试验（FIT）通过特异性检测下消化道出血中的人血红蛋白，彻底改变了传统愈创木脂法受饮食干扰的弊端，显著提升了特异性。然而，FIT的局限性在于其对非出血性的早期进展期腺瘤敏感性欠佳，仍存在一定的漏诊率。
二、突破传统局限：新型分子标志物的崛起
1. 液体活检技术的革命性进展：ctDNA与MRD监测
循环肿瘤DNA（ctDNA）检测正在颠覆传统的结直肠癌术后管理路径。2024至2025年，《Nature Medicine》及ESMO大会接连公布的多项重磅前瞻性研究确立了ctDNA在微小残留病灶（MRD）评估中的决定性地位。研究充分证实，对于II期和III期肠癌患者，若术后ctDNA检测持续阴性（MRD阴性），其3年无复发生存率极高，这部分临床低风险患者可安全豁免或减少奥沙利铂等辅助化疗的暴露，从而大幅降低毒副作用；反之，术后ctDNA阳性提示极高的复发风险，需采取更为积极的干预策略[2, 3]。
2. 表观遗传学标志物：异常DNA甲基化
DNA启动子区的高甲基化是贯穿结直肠癌“腺瘤-癌”演进序列早期的关键表观遗传学事件[4]。近年来，基于“多靶点粪便DNA甲基化+ FIT”的联合筛查体系展现出了卓越的临床效能。大型前瞻性临床试验证实，该多靶点联合检测策略将早期结直肠癌的检出敏感性提高，且对进展期癌前病变的检出率也显著优于单纯的FIT检测，极大地填补了无创早筛在灵敏度上的技术空白[5]。
三、精准诊疗新靶点：从诊断到治疗的转化
1. MSI/dMMR：免疫治疗的“通行证”
微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）约占全部结直肠癌的15%。这一分子标志物不仅预示着患者对传统氟尿嘧啶类辅助化疗的获益相对有限，更是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）获得突破性疗效的金标准预测指标[6]。检验科通过多重PCR、NGS或免疫组化准确鉴定患者的MSI状态，已成为所有晚期肠癌患者制定一线治疗方案的必经强制程序。
2. BRAF与KRAS突变：耐药机制的精准预警
BRAF V600E突变是CRC预后极差的独立危险因素，且明确提示患者对单用EGFR单抗（如西妥昔单抗）存在原发性耐药[7]。在靶向治疗期间，通过高灵敏度的血液液体活检动态监测血浆中KRAS、NRAS和BRAF等基因突变丰度的变异，能够比传统影像学提前数月精准预警肿瘤对EGFR抑制剂的继发性耐药，为临床及时切换治疗方案争取宝贵时间[8]。
四、未来方向：多组学整合与人工智能
1. 多组学（Multi-omics）全景图谱
单一维度标志物的预测能力已趋于瓶颈，当前的前沿研究正全面转向融合基因组（DNA突变与重排）、转录组（cfRNA）、蛋白质组与代谢组的高维度数据。例如，最新的探索表明，将血浆游离RNA（cfRNA）与cfDNA进行多层面的联合解析，不仅能捕获肿瘤固有的突变特征，还能实时反映宿主的免疫微环境激活状态，这为极早期微小肿瘤的识别提供了更完整的生物学拼图[9]。
2. AI驱动的药效预测与标志物发掘
人工智能（AI）与深度学习模型正在深刻重塑检验医学。基于机器学习构建的多组学预测平台，如整合了患者来源肿瘤细胞模型、基因组学与药物响应库的算法系统，已被证实能够以极高的准确率预测CRC患者对特定化疗和靶向方案的敏感性。同时，AI图像识别技术已能从常规的H&E染色病理切片中，直接提取肉眼无法察觉的微观拓扑特征来高精度预测MSI状态[10]。
[1] DEKKER E, TANIS P J, VLEUGELS J L A, et al. Colorectal cancer [J]. Lancet (London, England), 2019, 394(10207): 1467-80.
[2] NAKAMURA Y, WATANABE J, AKAZAWA N, et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer [J]. Nature medicine, 2024, 30(11): 3272-83.
[3] TIE J, COHEN J D, LAHOUEL K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2022, 386(24): 2261-72.
[4] GRADY W M, CARETHERS J M. Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer pathogenesis [J]. Gastroenterology, 2008, 135(4): 1079-99.
[5] IMPERIALE T F, PORTER K, ZELLA J, et al. Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening [J]. The New England journal of medicine, 2024, 390(11): 984-93.
[6] ANDRé T, SHIU K K, KIM T W, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2020, 383(23): 2207-18.
[7] PIETRANTONIO F, PETRELLI F, COINU A, et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis [J]. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 2015, 51(5): 587-94.
[8] SIRAVEGNA G, MUSSOLIN B, BUSCARINO M, et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients [J]. Nature medicine, 2015, 21(7): 795-801.
[9] TAO Y, XING S, ZUO S, et al. Cell-free multi-omics analysis reveals potential biomarkers in gastrointestinal cancer patients' blood [J]. Cell reports Medicine, 2023, 4(11): 101281.
[10] KATHER J N, PEARSON A T, HALAMA N, et al. Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer [J]. Nature medicine, 2019, 25(7): 1054-6.
津公网安备 12010302002315号
