以针对性转化研究推进血管靶向治疗的完善、规范与更新The perfection, standardization and renewal of anti-angiogenic targeted therapy based on the strategy of directed translational research天津医科大学肿瘤医院李凯、王晶、张翠翠、刘竹君、秦婷婷、王心悦、林丽、钱朝南、罗锋、蒋晓东、张力2019年度天津市科技进步一等奖成果简介：自发新生血管是恶性肿瘤生长转移的前提、血管靶向治疗是重要的应对手段。血管内皮细胞生长因子抑制剂贝伐单抗首次延长晚期肺癌生存>1年、此模式亦成为恶性肿瘤之治疗推荐。但单靶点血管靶向药物主流治疗的短板也不断暴露，为（1）阻断单一血管生成信号通路疗效不尽完美、还会诱发机制不全清楚的耐药；（2）对耐药和疗效缺乏可靠的预警/预测，使部分病人被无益用药、潜在获益者又漏失继续治疗机会；（3）缺乏理想应对策略，致使现有治疗多只取得短效而非长期生存；（4）均需联合用药方奏效，加大副作用、增加费用；（5）联合给药的方法与顺序不统一、未形成成熟共识。针对以上难点，本研究取得了如下成果：1.从分子、细胞和活体水平阐明耐药的重要机制为VEGF单通路封闭后多条旁路信号激活，证实肿瘤及“基因稳定”的血管内皮细胞均可被激活，并从活化分子中筛选出了可早期预测疗效/肿瘤进展的实用指标，填补了国内研究空白。2.率先提出克服耐药的最佳策略为同时抑制肿瘤及其微环境，并成功践行了此理念、完成了我国首个“双领域、多靶点”药物安罗替尼临床试验（ALTER0303），以单药治疗大幅提高了耐药肺癌患者生存。3.依托血管靶向治疗可导致血管“正常化”和“退缩化”效应的理论，首次确认了可灵敏反应“正常化”窗口期的标志物，确立治疗初始以血管“正常化”为化、放疗增敏、后续以“退缩化”为化、放疗固效的协同模式，实现了精准化治疗。4.在上述成果基础上推出的高效药物和治疗模式大大降低了毒性、提高生活质量，降低医疗负担。成果在约50家医院应用：得到中国抗癌协会的高度评价，也推动了诊治指南与共识的完善与更新。发表论文61篇（SCI 39篇）、被广泛他引172次，会议报告亦获21届亚太区肿瘤大会“Young Investigator Award”奖和20届CSCO大会奖。
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